Mitte des fünfzehnten Jahrhunderts wurde das Minoritenkloster fertiggestellt und bis 1802 entsprechend genutzt, als es als Kloster aufgehoben wurde und bis 1902 als Kaserne genutzt wurde. Danach wurde es
Die Klostergründung wird frühestens auf 1226 datiert, möglicherweise wurde sie aber erst 1240 gegründet. Sie geht auf eine Stiftung der Grafen von Virneburg zurück oder sein Nachfolger Heinrich von Virneburg. Die Mönche durften zunächste ein Gebäude des Andernacher Hofguts der Grafen von Virneburg nutzen. Von diesem ist heute nur noch eine Mauer an der Südseite der Kirche, vom Chor gesehen rechts hinter der Kirche erhalten. Anzumerken ist, dass kurz nach dessen Gründung Dietrich der Erste von Trier, 7. Abt des Klosters Laach (1235–1247), nach Aufgabe der Klosterleitung von Laach in das Kloster eintrat. Spätestens 1245 wurden die Mauern von Chor und Apsis errichtet und dieser Bereich für Gottesdienste genutzt. Gegen 1300 war zumindest ein Teil des Westteils mit dem heutigen Haupteingang aufgemauert. Ende des Vierzehnten und im Fünfzehnten Jahrhundert wurde die Kirche einschließlich Chor und Apsis eingewölbt. 1616 löste der Franziskanerorden die Minoriten ab, ihre Zahl war auf vier gesunken. Für dasselbe Jahr und 1620 sind größere Instandsetzungsarbeiten überliefert. 1633 wurde die Kirche zerstört, jedoch 1709 wieder aufgebaut.
1802 bzw. 1803 wurde das Kloster im Zuge der Säkularisation Napoleons aufgelöst. Kloster und Kirche dienten zunächst der napoleonischen Armee, später den Preußen als Kaserne, Depot und Pferdestall. Am 30. November 1854 wurde sie von König Friedrich Wilhelm dem Vierten der evangelischen Kirchengemeinde mit einem Renovierungszuschuss übergeben, hieß dann „Evangelische Stadtkirche“ und erhielt 1855 ihren heutigen Namen. Die Neueinweihung fand am 6. September 1855 im Chorraum durch Pfarrer Albrecht Julius Schöler statt, dem Nachfolger von Gustav Ilse, dem ersten Pfarrer (1850 bis 14. Januar 1854) der erst ab dem 31. Oktober 1854 selbständigen evangelischen Kirchengemeinde Andernach. Bis ins 20. Jahrhundert existierte unter dem achten Nordfenster ein Seitenportal.
Zur Errichtung des Wehrbezirkskommandos wurde bis 1905 der größte Teil der Klosteranlage abgerissen. Erhalten blieben lediglich der nördliche Teil des ehemaligen Kreuzgangs und ein Teil des früheren Dormitoriums, in dem heute der Gemeindesaal untergebracht ist. 1913 bis 1914 wurde die Kirche aufwendig restauriert, ebenso nach dem Zweiten Weltkrieg von 1955 bis 1969 zur Beseitigung der Kriegsschäden.
